Mifepristone for Management of Cushing’s Syndrome

Farah H. Morgan, and Marc J. Laufgraben

Cushing’s syndrome is a debilitating endocrine disorder caused by elevated circulating glucocorticoid levels. Although uncommon, Cushing’s syndrome is associated with significant morbidity necessitating rapid reversal of hypercorti- solemia. Primary therapy for most patients with Cushing’s syndrome is surgi- cal, but many patients will require additional treatments with radiation or drugs. Although several options for drug therapy exist, few are readily available and all have dose-limiting adverse effects. Mifepristone (RU 486), a first-in- class glucocorticoid receptor antagonist, was approved by the United States Food and Drug Administration in 2012 for use in Cushing’s syndrome to con- trol hyperglycemia in patients who are not surgical candidates or have not achieved remission from surgery. The drug is approved for oral once-daily administration. In its pivotal trial, 60% of patients responded to mifepristone with significant improvements in glycemic control and 38% had a reduction in diastolic blood pressure. The most common adverse events were nausea, fati- gue, headache, endometrial hyperplasia, and hypokalemia. Adrenal insuffi- ciency  occurred  in  fewer  than 5%  of  patients.  The  recommended  starting dosage of mifepristone is 300 mg/day. The dosage may be increased every 2– 4 weeks up to a maximum of 1200 mg/day, although it should not exceed 20 mg/kg/day. Significant drug–drug interactions exist due to mifepristone’s effects on a number of cytochrome P450 enzymes. Despite its limitations, mife- pristone is a welcome addition and an appropriate alternative to the available drug therapy for Cushing’s syndrome.

Key Words:  mifepristone, glucocorticoid receptor antagonist, Cushing’s syn- drome, Cushing’s disease, RU486.

(Pharmacotherapy 2013;33(3):319–329)

Cushing’s syndrome is a rare but debilitating endocrine  disorder  caused  by  excess  circulat- ing  glucocorticoids.  The  excess  glucocorticoids result from increased glucocorticoid production in the adrenal gland secondary to adrenal stimulation

or a primary adrenal tumor. For most forms of Cushing’s syndrome, the initial treatment is surgi- cal. However, a substantial proportion of patients will not be cured by surgery. Second-line therapy can include additional surgery, radiation, or phar- macologic agents. Previously available drugs have primarily been inhibitors of adrenal steroid syn-

From the Division of Endocrinology, Diabetes and Metab- olism, Department of Medicine, Cooper Medical School of Rowan University, Camden, New Jersey (both authors).

For questions or comments, contact Marc J. Laufgraben, Division  Head,  Division  of  Endocrinology,  Diabetes  and Metabolism, Cooper Medical School of Rowan University, Cooper  University  Hospital,  3  Cooper  Plaza  Suite  220, Camden, NJ 08103; e-mail: laufgraben-marc@cooper health.edu.

thesis, and the use of these agents has been limited by  availability  and  tolerability.  Mifepristone,  a first-in-class  glucocorticoid  receptor  antagonist, was approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) in 2012 for use in patients with   hyperglycemia   secondary   to   Cushing’s syndrome. With approval of this new agent, prac- titioners  need  a  thorough  understanding  of  its

pharmacology,   pharmacokinetics,   pharmacody- namics, clinical efficacy, indications for use, and limitations.

Cortisol: Normal Physiology

Secretion of cortisol is maintained by a clas- sic  endocrine  feedback  system.  Cortisol  pro- duction occurs in the zona fasciculata cells of the  adrenal  cortex.  These  cells  are  stimulated by adrenocorticotrophic hormone (ACTH), which is secreted by corticotroph cells  in the anterior  pituitary  gland.  ACTH  production  is stimulated by corticotrophin-releasing hormone (CRH) produced in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Circulating cortisol then provides  negative  feedback  to  inhibit  produc- tion of CRH and ACTH. Thus, cortisol dynam- ics depend on normal hypothalamic, pituitary, and  adrenal  function—the  hypothalamic-pitui- tary-adrenal  axis  (Figure 1).  Normal  cortisol levels follow a circadian rhythm with a peak in the early morning (7:00–9:00 A.M.) and a nadir at 11:00 P.M. CRH production is further regu- lated by physiologic and emotional stress.1

Cortisol is necessary to sustain life. It plays a role  in  multiple  essential  functions  including carbohydrate, protein, and lipid metabolism and vascular tone and blood pressure maintenance. It  is  also  involved  in  the  immune  system  and

responses  to  stress.  Glucocorticoids  exert  their actions mainly through binding at the glucocor- ticoid  receptor,  a  member  of  the  thyroid  and steroid hormone receptor superfamily of nuclear transcription factors. As would be expected, the glucocorticoid  receptor  is  expressed  widely  in peripheral   tissues   and   brain   regions.   Many glucocorticoids,   including   cortisol,   also   have affinity for the mineralocorticoid receptor. How- ever,  under  normal  circumstances,  the  renal mineralocorticoid  receptor  is  “protected”  from cortisol binding by the local activity of type 2 11b-hydroxysteroid  dehydrogenase  (11b-HSD), which  converts  cortisol  to  cortisone  and  does not   bind   to   the   mineralocorticoid   receptor. Under physiologic circumstances, aldosterone is the  primary  activator  of  the  mineralocorticoid receptor; its activation promotes sodium reten- tion (and therefore maintenance of blood pres-

1, 2

sure) and potassium excretion.

Deficiency of cortisol results in the signs and symptoms of adrenal insufficiency, which can vary in severity from fatigue and anorexia to hypoten- sion and hypoglycemia to shock and death. Corti- sol excess results in Cushing’s syndrome.

Cushing’s Syndrome

Cushing’s  syndrome  is  the  result  of  excess circulating glucocorticoids. Exogenous, or iatro- genic, Cushing’s syndrome is common and typi- cally  results  from  the  use  of  supraphysiologic doses  of  glucocorticoids  to  treat  pulmonary, rheumatologic, hematologic, or other disorders. Endogenous  Cushing’s  syndrome  is  rare  and results from inappropriate activation of either the pituitary  gland  or  adrenal  glands,  leading  to increased circulating cortisol levels. The majority of cases are caused by an ACTH-secreting tumor of  the  pituitary  gland  (i.e.,  Cushing’s  disease). Cushing’s syndrome may also result from ectopic secretion of ACTH by neoplasms such as small cell lung cancer and carcinoid tumors; rarely, a tumor may secrete CRH. Cushing’s syndrome can also result from benign, malignant, or hyperplas- tic  diseases  of  the  adrenal  glands  that  secrete

3–5

cortisol in the absence of ACTH stimulation.

The  excess  cortisol  seen  in  Cushing’s  syn- drome  results  in  hypertension,  hyperglycemia, obesity,   and   a   myriad   of   other   problems (Table 1).5   These complications lead to signifi- cant morbidity related to illness and twice the

Figure 1.  Normal regulation of the hypothalamic-pituitary- adrenocortical axis.1, 2 ACTH = andrenocorticotrophic hormone; CRH = corticotrophin-releasing hormone.

mortality  rate  in  patients  with  Cushing’s  syn- drome  compared  to  the  general  population.6 Diabetes mellitus and hypertension are the most

Table 1.  Signs and Symptoms of Cushing’s Syndrome5 Other

causing  iatrogenic  Cushing’s  syndrome.  Initial testing  can  include  measurement  of  24-hour

Symptoms Depression

Fatigue

Signs

Obesity (especially

central obesity) Facial plethora

Conditions Hypokalemia

Hypertension

urine  free  cortisol,  late-night  salivary  cortisol collected  at  11:00 P.M.  or  12:00 A.M.,  or  early morning cortisol after dexamethasone 1 mg the previous evening at 11:00 P.M. (overnight dexa-

Weight gain Moon facies

Irregular menses Easy bruising

Back pain Striae (especially wide

violaceous striae) Insomnia Proximal myopathy

Muscle weakness Dorsocervical fat pad

Irritability Supraclavicular fat pads Edema

Acne

Thin skin Hirsutism Female balding

Diabetes

mellitus Osteoporosis Renal calculi

methasone  1-mg  suppression  test).  When  an abnormal result is obtained, a physiologic cause of   hypercortisolemia,   such   as   depression   or other psychiatric illness, alcohol abuse, physical stress,  malnutrition,  or  pregnancy,  should  be

5, 8, 9

excluded.

After establishment of the diagnosis of Cushing’s syndrome, the endocrinologist must determine the source of the hypercortisolemia. A low or unde- tectable ACTH level should raise the suspicion for an ACTH-independent source, and imaging of the adrenal glands should be performed. An elevated or   nonsuppressed   (“inappropriately   normal”)

important  predictors  of  death.6 Hypertension occurs  in  80%  of  patients  with  Cushing’s  syn- drome and is thought to be caused by the effect of cortisol on both the glucocorticoid receptor and the mineralocorticoid receptor.4  The excess cortisol  overwhelms  the  ability  of  type  2  11b- HSD to convert it to cortisone, and thus cortisol has  access  to  and  activates  the  mineralocorti- coid  receptor.  Impaired  glucose  tolerance  or type 2 diabetes also occurs in 80% of patients as a   result   of   increased   insulin   resistance   and impaired insulin   secretion.6 Glucocorticoids increase  insulin  resistance  through  actions  on liver,  skeletal  muscle,  and  adipose  tissue.  The net result of increased liver gluconeogenesis and decreased glucose uptake in skeletal muscle and adipose tissue is hyperglycemia.6  Impaired insu- lin secretion also occurs as a result of glucocor- ticoids binding to pancreatic b cells, resulting in impaired b-cell function.6  This combined effect causes hyperglycemia that can be very difficult to treat, often requiring escalating doses of insu- lin for appropriate management.

Diagnosis of Cushing’s Syndrome

Because  of  the  complexity  of  the  screening and  diagnostic  algorithms  for  Cushing’s  syn- drome, referral to an endocrinologist is appro- priate when the disorder is suspected. Accurate diagnosis   of   Cushing’s   syndrome   is   critical to  avoid  unnecessary  testing,  procedures,  and

5, 7

expenditures.

Before   considering   biochemical   testing   for endogenous Cushing’s syndrome, it is important to  rule  out  exogenous  glucocorticoid  exposure

ACTH level reflects an ACTH-dependent source of hypercortisolemia. A combination of noninvasive biochemical   testing   (high-dose   dexamethasone testing  or  CRH  stimulation),  pituitary  magnetic resonance  imaging,  and,  often,  inferior  petrosal sinus  sampling  for  ACTH  may  be  necessary  to determine  if  the  source  is  an  ACTH-secreting pituitary adenoma or a nonpituitary tumor with

5, 10

ectopic ACTH production.

Treatment Options for Cushing’s Syndrome Treatment of Cushing’s syndrome is dependent

on the identified source of the disorder. Patients with cortisol-secreting adrenal adenomas are usu- ally cured with unilateral adrenalectomy, whereas patients with adrenocortical carcinoma often have persistent or recurrent disease after surgery due to local invasion or metastases. In patients with the ectopic ACTH syndrome, initial treatment is directed  at  the  underlying  neoplasm.  Medical therapies are often needed in patients with persis- tent hypercortisolemia.

In  patients  with  Cushing’s  disease  (ACTH- secreting pituitary adenomas), who make up the majority  of  patients  with  Cushing’s  syndrome, the primary treatment modality is transsphenoi- dal surgery, which results in remission rates of 50–80%.3,  11–14  If there is failure to attain remis- sion after initial surgery or if the disease recurs later,  second-line  interventions  include  repeat surgery,  radiotherapy,  bilateral  adrenalectomy, or pharmacologic therapy.3, 13, 15

Medical therapy for hypercortisolemia is pro- vided  to  patients  who  are  unable  to  undergo surgery  because  of  another  illness,  to  patients

who have failed to achieve remission with other treatment modalities, as a bridge to radiotherapy or surgery, or as a palliative option. A number of  potential  targets  exist  for  medical  therapy, including  inhibition  of  steroidogenesis,  inhibi- tion  of  ACTH  secretion,  and  steroid  receptor antagonism.  The  most  commonly  used  agents are steroidogenesis inhibitors such as ketoconaz- ole, metyrapone, and mitotane. Other agents in this class include aminoglutethimide and etomi-

3, 13, 16–20

date (Table 2).

Steroidogenesis inhibitors are considered adre- nal-directed medical therapy because they con- trol  cortisol  production  by  directly  decreasing adrenal  hormone  production.  Ketoconazole  is the most commonly used steroidogenesis inhibi- tor because of its availability and relatively rapid onset of action. Ketoconazole was developed as an antifungal drug. It inhibits cortisol synthesis by  preventing  cholesterol  side  chain  cleavage, inhibiting cytochrome P450 enzyme 17,20-lyase, and   inhibiting   11b-hydroxylase,   the   enzyme involved in the final step of cortisol synthesis. Its major limiting adverse effect is elevated liver enzyme  levels,  which  occur  in  up  to  10%  of patients. It can also cause hypogonadism in men

16, because of inhibition of testosterone synthesis. 19–21

Metyrapone  blocks  the  production  of  corti- sol   through   inhibition   of   11b-hydroxylase. This effectively reduces hypercortisolemia, but because  metyrapone  is  specific  for  a  single enzyme  late  in  the  steroid  biosynthesis  path- way, there is often a dramatic rise in steroids formed  proximal  to  11b-hydroxylase,  particu- larly 11-deoxycortisol, a mineralocorticoid that causes the frequent adverse effects of hypokale- mia, edema, and hypertension. An increase in adrenal   androgens   can   cause   hirsutism   in women. In an effort to limit the accumulation of   precursor   steroids,   metyrapone   is   often used in combination with other medical thera- pies such as ketoconazole. It is currently avail- able  in  the  United  States  directly  from  the manufacturer.16, 19, 20,  22

Mitotane is used most often for the manage- ment   of   adrenocortical   carcinoma.   It   works through  the  inhibition  of  multiple  enzymes19 and,  unlike  other  agents,  is  directly  cytotoxic to  adrenocortical  cells.  Undesirable  features  of mitotane  are  its  delayed  onset  of  action  and dose-limiting   gastrointestinal   effects.   Serious neurologic effects, including ataxia, vertigo, and confusion,  also  occur  at  higher  doses.  These adverse effects limit the tolerability of mitotane,

and   it   must   often   be   used  in   combination with another drug to attain more rapid control

3, 19, 23

of hypercortisolemia.

Aminoglutethimide  and  etomidate  are  steroi- dogenesis  inhibitors  that  are  used  infrequently due   to   their   limitations.   Aminoglutethimide, which  works  by  inhibiting  the  conversion  of cholesterol to pregnenolone, is neither particu- larly effective as monotherapy nor readily avail-

termination, particularly when combined with a prostaglandin. Other investigated uses that take advantage of its antiprogesterone activity include the treatment of meningioma and breast cancer. Unfortunately,   research   on   mifepristone   has been  hindered  by  the  controversy  surrounding its use as an abortion pill.28

Mifepristone  is  a  selective  antagonist  of  the progesterone receptor at lower doses and blocks

able  in  the  United  States.16,   19   Etomidate,  an the  glucocorticoid  receptor  at  higher  doses.18

intravenous agent used for anesthesia induction, inhibits cholesterol side chain cleavage and 11b- hydroxylase. It has been used in emergent set- tings for the rapid control of hypercortisolemia but  is  not  practical  for  routine  use  due  to  its sedative effects.16, 19,  24

Drugs  that  suppress  ACTH  secretion  have been investigated for use in the management of Cushing’s  disease.  Among  these  are  dopamine agonists  and  somatostatin  analogs.  Dopamine

Mifepristone  occupies  glucocorticoid  receptors with an affinity that is 4-fold higher than that of dexamethasone and 18-fold higher than that of cortisol.28   After  binding,  it  inhibits  transcrip- tional activation of the glucocorticoid receptor, thereby decreasing the physiologic effects of hy- percortisolemia. It blocks both central (negative feedback  on  CRH  and  ACTH)  and  peripheral actions  of  cortisol.28 Antagonism  of  negative feedback of cortisol results in increased circulat-

agonists are potentially attractive agents for the ing ACTH and cortisol levels.28,  29  It has little

treatment  of  Cushing’s  syndrome  because  of the  potential  for  decreased  prevalence  of  glu-

affinity  for  the  mineralocorticoid  receptor  and estrogen receptors but is a weak antiandrogen.

cose  intolerance  and  diabetes,6,   13,   16,   25   but Mifepristone is also a weak glucocorticoid ago-

results  have  been  variable  and  few  patients with Cushing’s syndrome experienced sustained improvement after  receiving dopamine  agonist therapy.13,  19,  20  Bromocriptine causes an acute decrease  in  ACTH,  although  this  effect  is  not sustained over time with repeated dosing.

Octreotide,  a  somatostatin  analog  that  pre- dominantly  acts  on  type  2  somatostatin  recep- tors,  is  largely  ineffective  in  lowering  ACTH

nist,   roughly   1/250th   of   that   of   cortisol, although this weak effect is unlikely to prevent

28–30

adrenal insufficiency.

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Mifepristone  is  readily  absorbed  after  oral

ingestion with a bioavailability exceeding 30%.31 Time  to  peak  plasma  concentrations  after  oral

levels.13,   16   A  newer  multiligand  somatostatin administration  of  a  single  dose  is  1–2 hours,

analog, pasireotide (SOM230), has been demon- strated to inhibit ACTH release in human corti- cotroph  cells  through  interaction  with  type  5

increasing  to  1–4 hours  with  repeated  doses. Food  increases  the  plasma  concentrations  of mifepristone. Mifepristone has three active metab-

somatostatin   receptors.6, 16, 26 Its   use   has olites, all of which have high affinity and antago-

resulted in reduced urine free cortisol levels and improved  features  of  Cushing’s  syndrome  in phase II and III studies, but it appears to have

17,   27

the  undesirable  effect  of  hyperglycemia, possibly  caused  by  direct  inhibition  of  insulin and incretin hormone secretion.

Mifepristone

Mifepristone (RU486), a derivative of the syn- thetic  progestin  norethindrone,  was  discovered in the 1980s at the French pharmaceutical com- pany Roussel-Uclaf as part of a special research project   to   develop   antiglucocorticoid   com- pounds.28  Its antiprogestin effects were quickly recognized, and it was developed as an abortifa- cient  because  of  its  effectiveness  in  pregnancy

nism  for  the  glucocorticoid  receptor  (~50%  of that  of  mifepristone).  Cytochrome  P450  (CYP) 3A is involved in the metabolism of mifepristone. Two of the known active metabolites are a result of demethylation, whereas the third is a result of hydroxylation.  Mean  plasma  concentration  of these metabolites peaks between 2 and 8 hours after multiple doses of the drug and eventually exceeds that of mifepristone.18   Therefore, drug interactions  affecting  enzyme  metabolism  may affect the degree of antagonism of the glucocorti- coid receptor. Time to steady state with repeated daily dosing is 2 weeks. Mifepristone has a very long   elimination   half-life   of   85 hours   after repeated dosing.18

Significant drug–drug interactions exist because of mifepristone’s effects on several CYP

enzymes. For example, CYP3A is involved in the metabolism   of   mifepristone   and   mifepristone

Table 4.  Drugs that Interact with Mifepristone Through CYP2C8/2C9 and CYP2B618

also  both  inhibits  and  induces  CYP3A.  There- fore,   drugs   that   are   metabolized   by   CYP3A should   be   avoided   or   used   with   caution (Table 3).  When  a  once-daily  dose  of  mifepri- stone 1200 mg was coadministered with simvast- atin  80 mg  for  10  days  in  healthy  volunteers, there was an 18-fold increase in the maximum

Drugs Metabolized by CYP2C8/2C9

Use lowest dose and

monitor closely Fluvastatin NSAIDs Warfarin Repaglinide

Drugs Metabolized

by CYP2B6

Not studied—use lowest dose

Bupropion Efavirenz

plasma concentration (Cmax) of simvastatin acid and a 7-fold increase in the Cmax  of simvastatin, significantly  increasing  the  risk  of  toxicity  of this   drug.18 Drugs   that   inhibit   CYP3A   can increase mifepristone levels, and a dose reduc- tion of mifepristone may be required (Table 3). Coadministration of mifepristone and CYP3A in- ducers  has  not  been  studied.  Other  enzymes affected  by  mifepristone  are  CYP2C8/2C9  and CYP2B6.  Drugs  metabolized  by  these  pathways should  be  used  with  caution  (Table 4).  The Cmax   of  fluvastatin  40 mg  was  increased  1.76- fold   when   coadministered   with   mifepristone 1200 mg.18  Because of the long half-life of mife- pristone and time to reach steady state, dosage adjustment of drugs with potential interactions should  not  occur  more  frequently  than  every 2 weeks. Drugs that are contraindicated for use with mifepristone can be safely initiated 2 weeks after the discontinuation of mifepristone.18

Mean  exposure  (plasma  concentration  over time)  to  mifepristone  (evaluated  with  multiple 1200-mg doses for 7 days) increased by 31% in patients  with  a  creatinine  clearance  less  than 30 ml/min  compared  to  patients  with  normal renal  function  (creatinine  clearance  > 60 ml/

min). There was large variability among subjects

CYP = cytochrome   P450;  NSAIDs = nonsteroidal   anti-inflamma- tory drugs.

in the exposure of mifepristone and its metabo- lites.  The  pharmacokinetics  of  mifepristone  in patients with moderate hepatic impairment was found to be similar to that in patients with nor- mal  hepatic  function.  The  pharmacokinetics  in patients with severe hepatic impairment has not been studied.18

Clinical Efficacy

Initial information regarding efficacy of mife- pristone  for  use  in  Cushing’s  syndrome  came from case reports. In 1985, a patient with Cush- ing’s syndrome secondary to ectopic ACTH secre- tion was treated with mifepristone.32  The initial dosage was 5 mg/kg/day because it was known that a dosage of 6 mg/kg/day prevents morning adrenal suppression from dexamethasone 1 mg. The dosage was increased in 5-mg/kg/day incre- ments every 1–2 days to a maximum of 20 mg/kg/

day. Treatment resulted in resolution of clinical effects of Cushing’s syndrome, redistribution of fat,   and   improvement   in   hyperglycemia   and

Table 3.  Sample List of Drugs or Foods that Interact with Mifepristone Through CYP4503A18

Drugs Metabolized by CYP3A

CYP3A Inhibitors

CYP3A Inducers

Use alternative drug or administer

lowest dose and/or decrease frequency

Limit mifepristone to 300 mg/day

Do not use (has not

been studied)

Cyclosporine Azole antifungals Rifabutin

Dihydroergotamine Protease inhibitors Phenobarbital

Ergotamine Macrolides Phenytoin

Fentanyl Mibefradil Carbamazepine

Pimozide Nefazodone St. John’s wort

Quinidine Conivaptan Rifampin

Sirolimus Caution—use lowest effective dose of mifepristone

Tacrolimus Imatinib

Simvastatin Aprepitant

Lovastatin

Ciprofloxacin Grapefruit juice

Nondihydropyridine CCBs

CCBs = calcium channel blockers; CYP = cytochrome P450.

hypertension. Fasting glucose and 2-hour glucose levels after ingestion of glucose 100 g normalized with  the  highest  doses.  In  contrast,  levels  of ACTH,  serum  cortisol,  and  urine  free  cortisol remained   elevated.   Treatment   was   stopped because of the limited availability of mifepristone.

A  cases  series  of  10  patients  with  Cushing’s syndrome  treated  with  mifepristone  was  pub-

rapid improvement within the first month of ini- tiation   of   mifepristone.   Seven   of   these   12 patients  developed  hypokalemia,  although  this required cessation of therapy in only 1 patient. All three patients with ectopic ACTH secretion had improvement in clinical symptoms, and the two  patients  with  diabetes  required  a  rapid decrease  in  their  insulin  dose.  Three  of  four

lished in 1989.28,   33,   34   Six of  the 10 patients patients  with  Cushing’s  disease  had  improve-

who received mifepristone 5–22 mg/kg/day had their symptoms of hypercortisolemia alleviated. Patients’ hypertension improved, with reduction in mean blood pressure. Carbohydrate metabo- lism also  improved,  as  evidenced  by  reduction in 2-hour plasma glucose levels during oral glu- cose tolerance testing. Two of three men com- plained of gynecomastia and impotence, whereas only  two  patients  developed  adrenal  insuffi- ciency.34

Subsequent  studies  ensued  to  elucidate  the drug’s   antiglucocorticoid   effects   and   relative safety for long-term treatment. In 1994, mifepri- stone 200 mg/day was administered to 10 healthy volunteers for 8 consecutive days. The investiga- tors found heightened activation of the hypotha- lamic-pituitary-adrenal  axis  with  elevations  in plasma cortisol, urinary cortisol, and ACTH lev- els, although there was no evidence of clinical symptoms. Adrenocortical reserves seemed to be preserved as evidenced by the ability to further increase circulating cortisol with ACTH stimula- tion.29  In 1995, the antiglucocorticoid effects of mifepristone  were  evaluated  in  eight  healthy men.35  This study evaluated subjects during the infusion of cortisol after the ingestion of mifepri- stone 600 mg or placebo and during the infusion of  normal  saline  with  placebo  or  mifepristone. The increase in plasma glucose levels seen with cortisol  infusion  plus  placebo  was  not  demon- strated when cortisol was administered after mife- pristone ingestion. Although this study involved only healthy men and was limited by the small number of patients studied, it supported the con- cept that mifepristone may suppress the effects of hypercortisolemia on glucose.

In  2009,  results  from  a  retrospective  study were published: 20 patients with Cushing’s syn- drome due to malignant or benign causes were treated with oral mifepristone 400–2000 mg/day for 5 days to 24 months.36 The median initiation dose was 400 mg with a median maximum dose of  600 mg/day.  Eight  of  the  12  patients  with adrenocortical  carcinoma,  most  of  whom  had failed  surgery,  cytotoxic  chemotherapy,  and/or mitotane  as  well  as  other  drug  therapy,  had

ment   in   clinical   signs   of   hypercortisolemia; levels of ACTH and cortisol increased in all four patients.  The  last  patient  treated  had  bilateral adrenal  hyperplasia.  Hypertension  and  signs  of hypercortisolemia improved within 3 months of therapy, and hemoglobin A1c  (A1C) was reduced from  7.1%  to  6.4%.  Overall,  the  investigators found improvement in clinical symptoms in 15 of  the  20  patients  along  with  improvement  in blood  glucose  levels  in  4  of  7  patients  with hyperglycemia.  Serious  adverse  effects  included signs of adrenal insufficiency in 3 patients and hypokalemia in 11 patients.

Recently, an open-label, 24-week, multicenter clinical study evaluated safety and efficacy of mi- fepristone  for  the  treatment  of  Cushing’s  syn- drome; the results led to the drug’s approval by the FDA in 2012.37  A separate open-label exten- sion of this trial is ongoing. The study enrolled 50 patients with continued biochemical and clin- ical  evidence  of  hypercortisolemia  after  failed multimodality therapy, largely with surgery and/

or  radiotherapy.  Endogenous  hypercortisolemia was defined as elevated urine free cortisol levels measured from at least two 24-hour collections and  elevated  late-night  salivary  cortisol  levels and/or lack of suppression with dexamethasone. Inclusion criteria were associated type 2 diabe- tes, impaired glucose tolerance diagnosed from an  oral  glucose  tolerance  test,  or  hypertension with  at  least  two  other  signs  or  symptoms  of Cushing’s syndrome. Exclusion criteria included an  A1C  greater  than  11%,  poorly  controlled hypertension (blood pressure > 170/110 mm Hg),  use  of  drugs  to  treat  hypercortisolemia within 1 month, uncorrected hypokalemia, and uncontrolled thyroid disease. Women with evi- dence of endometrial hyperplasia, cancer, or pol- yps   and   those   with   an   intact   uterus   who required  anticoagulation  or  had  hemorrhagic disorders were also excluded. Initiation or addi- tions to  therapy for  diabetes, impaired glucose tolerance, depression, hyperlipidemia, or hyper- tension were not allowed, with the exception of the  addition  of  a  mineralocorticoid  antagonist for the treatment of hypokalemia.

Fifty  patients  were  enrolled  at  17  centers. Forty-three  of  the  patients  had  Cushing’s  dis- ease,  4  had  ectopic  ACTH  tumors,  and  3  had adrenal carcinoma. Patients were separated into a diabetes cohort (29 patients) and a hyperten- sion cohort (21 patients), and efficacy was eval- uated  in  each  cohort.  Treatment  was  initiated with  mifepristone  300 mg/day,  which  could  be increased   to   600 mg   after   2 weeks.   Further increases  by  300-mg  increments  were  allowed every 4 weeks with a maximum dosage of 900– 1200 mg/day based on weight. The mean ti SD dose at the final study visit was 732 ti 366 mg/

day.

In the diabetes cohort, patients were required to  have  received  stable  antidiabetic  regimens before  enrollment  and  the  regimens  could  not be advanced during the study. The primary end point  was  a  reduction  in  the  area  under  the curve (AUC) for glucose of at least 25% as mea- sured with an oral glucose tolerance test. This test  was  chosen  because  it  could  be  used  for evaluation  of  patients  with  either  diabetes  or impaired glucose tolerance. In the hypertension cohort, the primary end point was the change in diastolic blood pressure from baseline to  week 24  with  response  defined  as  a  reduction  of  at least 5 mm Hg. Secondary end points included other clinical responses compared to baseline as evaluated by an independent data review board at weeks 6, 10, 16, and 24. This board evaluated glucose homeostasis, blood pressure, lipid levels, weight  and  body  composition,  clinical  appear- ance,   strength,   and   neuropsychological   and quality of life scales using validated methods.

Thirty-four patients completed the study: 20 in the diabetes cohort and 14 in the hypertension cohort.  Reasons   for  withdrawal   were  adverse events (7), death (2), withdrawn consent (5), and other (2). Deaths were related to progression of underlying malignancy. A modified intent-to-treat analysis  was  used.  All  patients  who  received  at least 30 days of the study drug were included in the analysis.  Of the  25 patients  in  the diabetes cohort  who  received  mifepristone  for  at  least 30 days, 60% (15 patients) responded with a 25% or greater reduction in glucose AUC during stan- dard glucose tolerance testing (p<0.0001). Eigh- teen of the patients (72%) in the diabetes cohort had at least a 25% reduction in glucose AUC or were  able  to  reduce  antidiabetic  therapy.  Mean reduction   in   A1C   was   1.1%   from   baseline (p<0.001),  and  6  of  12  patients  with  an  A1C greater than 7% at baseline had an A1C of 6% or less by the end of the trial. Mean ti SD fasting

plasma glucose levels were reduced from 149 ti 74.7 mg/dl at baseline to 104.7 ti 37.5 mg/

dl at 24 weeks (p<0.03). The doses of antidiabetic drugs were reduced in 7 of 15 patients. Of the 12 patients receiving insulin, 5 were able to reduce their insulin doses by at least 50%.37

In the hypertension cohort, 8 (38.1%) of 21 patients achieved at least a 5–mm Hg reduction in diastolic blood pressure compared to baseline (p<0.05).   Two   of   these   responders   received spironolactone. When the change in blood pres- sure was evaluated in the hypertensive patients in   both   cohorts   (diabetes   plus   hypertension cohort), 42.5% (17 of 40 patients) had a reduc- tion in diastolic blood pressure of at least 5 mm Hg and 27.5% were able to reduce their antihy- pertensive  drug  doses.  However,  mean  systolic and  diastolic  blood  pressures  were  not  signifi- cantly changed.37

Individuals in both groups showed improvement in clinical manifestations of Cushing’s syndrome. Twenty-four patients lost at least 5% of baseline body  weight,  but  10  patients  gained  weight. Mean ti SD   waist   circumference   decreased   in women   (ti 6.8 ti 5.8 cm,   p<0.001)   and   men (ti 8.4 ti 5.9 cm,  p<0.001).  Mean  percent  total body fat declined by 3.6% (p<0.001). Mood, cogni- tion, and quality of life scores improved. In the patients  with  Cushing’s  disease,  magnetic  reso- nance imaging demonstrated stability of the pitui- tary tumor, with the exception of one patient with an aggressive tumor.37

Limitations of this multicenter study include a relatively  high  dropout  rate,  lack  of  a  placebo group,  short  study  duration,  and  open-label design. In addition, response to therapy was lar- gely based on clinical judgment; therefore, dos- age increases, reductions, or interruptions were based  on  investigators’  clinical  judgment.  This prevented assessment of dose response to drug.

Although  these  studies  of  mifepristone  dem- onstrated  clinical  efficacy,  combination  therapy with mifepristone has yet to be evaluated. Based on  knowledge  of  other  pharmacologic  agents, the  use  of  mifepristone  in  combination  with other available drugs for the treatment of Cush- ing’s syndrome has potential. Because ketoconaz- ole is readily available and has a mechanism of action  distinct  from  that  of  mifepristone,  the combination  of  mifepristone  with  ketoconazole is a logical choice and may have added benefit for the treatment of Cushing’s syndrome. How- ever, because ketoconazole is a CYP3A inhibitor, it can increase mifepristone concentrations and the  dose  of  mifepristone  should  not  exceed

300 mg/day if used in combination with ketoco- nazole. The use of mifepristone with metyrapone would  likely  be  limited  by  the  fact  that  both drugs may worsen hypokalemia.

Safety and Tolerability

Mifepristone has a black-box warning regard- ing its ability to cause termination of pregnancy. Premenopausal   women   should   be   tested   for pregnancy before being administered this drug. Mifepristone  also  should  be  used  with  caution when   combined   with   drugs   metabolized   by CYP3A (Table 3), in patients receiving systemic corticosteroids for a transplant or immunosup- pression, in women with risk of vaginal bleeding or  endometrial  changes,  and  in  patients  with known prior hypersensitivity.18  Due to its anti- progesterone effects, the drug will interfere with the effectiveness of hormonal contraception. The use   of   nonhormonal   forms   of   contraception should be advised.18

Serious   reactions   include   adrenal   insuffi- ciency, hypokalemia, vaginal bleeding, QT pro- longation,   exacerbation   of   conditions   treated with  corticosteroids,  and  Pneumocystis  jiroveci infection. Adrenal insufficiency occurred in 2 of the   50   subjects   during   a   clinical   trial.18 Although uncommon, it is important to monitor clinically   for   signs   of   adrenal   insufficiency, because this cannot be measured biochemically while  the  patient  is  receiving  mifepristone.  If adrenal  insufficiency  occurs,  treatment  should be  initiated  promptly  with  potent  high-dose glucocorticoids  to  overcome  the  glucocorticoid receptor–blocking effect of mifepristone and mi- fepristone  should  be discontinued.  Because  the half-life of mifepristone is long (85 hours), treat- ment with glucocorticoids should continue for at least 2 weeks. Mifepristone can be reintroduced cautiously at a lower dose after resolution of the adrenal insufficiency.18

Hypokalemia  is  a  common  adverse  effect  of mifepristone,  occurring  in  34%  of  patients.37 This is thought to be a result of increased bind- ing  of  cortisol  to  mineralocorticoid  receptors. Because  mifepristone  blocks  negative  feedback by cortisol on ACTH-secreting pituitary adeno- mas,29   ACTH  and  cortisol  levels  can  rise  with mifepristone   therapy,   resulting   in   increased access by cortisol to mineralocorticoid receptors as  the  capacity  of  11b-HSD  is  exceeded.1, 2 Because hypokalemia is a prominent feature of Cushing’s syndrome even in the absence of mife- pristone, it should be corrected before the initia-

tion   of   mifepristone,   and   potassium   levels should  be  monitored  closely  during  treatment. Consideration can be given to the addition of a mineralocorticoid  receptor  antagonist  such  as spironolactone   if   hypokalemia   is   persistent

18, 36, 38

despite   potassium   supplementation.

Because of the potential for activation of miner- alocorticoid  receptors  to  worsen  cardiovascular disease, mifepristone should be used with cau- tion in such patients.38

Adverse reactions occurring in at least 20% of patients include nausea, fatigue, headache, hypo- kalemia,  arthralgia,  vomiting,  peripheral  edema, hypertension,  dizziness,  decreased  appetite,  and endometrial hyperplasia.18 Other laboratory abnor- malities found were a reduction in high-density lipoprotein  cholesterol  levels  and  asymptomatic elevations in thyroid-stimulating hormone levels. Recommended  monitoring  should  include  mea- surement of potassium levels, clinical assessment of adrenal insufficiency, and yearly vaginal ultra- sound in women.

Dosing and Administration

Mifepristone   should   be   administered   as   a once-daily  oral  dose  with  food  and  should  be taken this way consistently to avoid changes in plasma  concentrations.  The  starting  dosage  is 300 mg/day, which may be escalated by 300 mg every  2–4 weeks,  not  to  exceed  a  dosage  of 1200 mg/day  or  20 mg/kg/day.  The  maximum dosage for patients with renal or mild-to-moder- ate hepatic impairment should be 600 mg/day. If used  with  a  CYP3A  inhibitor,  the  maximum dose  should  not  exceed  300 mg/day.18   Dosing recommendations are based on the most recent multicenter trial data.37

Mifepristone is  available as  Korlym (Corcept Therapeutics Inc., Menlo Park, CA) in the Uni- ted States as of May 1, 2012, through a central distribution pharmacy. The company voluntarily offered  distribution  through  a  central  distribu- tion pharmacy to ensure timely and convenient delivery of the drug to patients and  to ensure that prescribers and patients are fully informed of the risks of the drug. The cost of Korlym is approximately   $186   for   each   300-mg   pill.39 Copayment assistance and patient assistance pro- grams  are  available  through  the  manufacturer, and   further   assistance   is   available   through NORD  (National  Organization  for  Rare  Disor- ders;   1-800-999-6673,   ext.   326).   Prescribers must  complete  a  patient  enrollment  form  and submit  this  to  SPARK  (Support  Program  for

Access and Reimbursement of Korlym).40  SPARK will determine insurance eligibility and assistance.

1. Bertagna X, Guignat L, Groussin L, Bertherat J. Cushing’s dis- ease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:607–23.
2. Atkinson AB, Kennedy A, WIggam MI, McCance DR, Sheri-

dan  B.  Long-term  remission  rates  after  pituitary  surgery  for

Conclusion

Mifepristone  offers  an  alternative  mechanism of action for medical therapy of Cushing’s syn- drome.  A  recent   clinical  trial   demonstrating improvement in hyperglycemia in patients with Cushing’s syndrome  led to the  drug’s approval by the FDA in February 2012 for use in patients with hyperglycemia secondary to Cushing’s syn- drome who have either failed surgery or are not surgical   candidates.   Unfortunately,   outcomes other than reduction in glucose levels were less convincing.  To  our  knowledge,  no  trials  are comparing the efficacy of mifepristone with that of  other  available  drugs  for  the  treatment  of Cushing’s syndrome; therefore, choosing a medi- cal therapy will remain largely a clinical judg- ment.  Because  mifepristone  does  not  reduce cortisol levels, the biochemical response to the drug cannot be measured, and hypokalemia may be worsened. It also has a number of undesirable drug–drug interactions.

Because of the cost and the difficulty of moni- toring clinical effectiveness, mifepristone should be administered as a second- or third-line ther- apy  in  patients  with  Cushing’s  syndrome  who warrant  medical  management  but  either  have failed or have a contraindication to ketoconazole or metyrapone, particularly in patients who have concomitant diabetes.

References

1. Jacobson L. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis regula- tion. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:271–92.
2. Stewart P. The adrenal cortex. In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams textbook of endocrinol- ogy. Philadelphia: Saunders-Elsevier, 2008:445–503.
3. Biller  BM,  Grossman  AB,  Stewart  PM,  et al.  Treatment  of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome: a consen- sus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2454–62.
4. Sharma  ST,  Nieman  LK.  Cushing’s  syndrome:  all  variants, detection  and  treatment.  Endocrinol  Metab  Clin  North  Am 2011;40:379–91.
5. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s  syndrome:  an  Endocrine  Society  clinical  practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526–40.
6. Mazziotti G, Gazzaruso C, Giustina A. Diabetes in Cushing syndrome: basic and clinical aspects. Trends Endocrinol Metab 2011;22:499–506.
7. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, et al. Occult Cushing’s syn- drome   in   type   2   diabetes.   J   Clin   Endocrinol   Metab 2003;88:5808–13.
8. Elamin MB, Murad MH, Mullan R, et al. Accuracy of diagnos- tic  tests  for  Cushing’s  syndrome:  a  systematic  review  and metaanalyses. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1553–62.
9. Dorn  LD,  Lucke  JF,  Loucks  TL,  Berga  SL.  Salivary  cortisol reflects serum cortisol: analysis of circadian profiles. Ann Clin Biochem 2007;44:281–4.

Cushing’s disease:  the  need  for  long  term  surveillance.  Clin Endocrinol 2005;63:549–59.

1. Imaki T, Tsushima T, Hizuka N, et al. Postoperative plasma cortisol  levels  predict  long-term  outcome  in  patients  with Cushing’s  disease  and  determine  which  patients  should  be treated  with  pituitary  irradiation  after  surgery.  Endocr  J 2001;48:53–62.
2. Fleseriu M, Loriaux DL, Ludlam WH. Second-line treatment for Cushing’s disease when initial pituitary surgery is unsuc- cessful. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14:323–8.
3. Prevedello DM, Pouratian N, Sherman  J, et al. Management of Cushing’s disease: outcome in patients with microadenoma detected on pituitary magnetic resonance imaging. J Neurosurg 2008;109:751–9.
4. Castinetti F, Nagai M, Dufour H, et al. Gamma Knife radio- surgery is a successful adjunctive treatment in Cushing’s syn- drome. Eur J Endocrinol 2007;156:91–8.
5. Liu JK, Fleseriu M, Delashaw JB. Treatment options for Cush- ing disease after unsuccessful transphenoidal surgery. Neuro- surg Focus 2007;23:1–7.
6. Calao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. A 12-month phase 3  study  of  pasireotide  in  Cushing’s  disease.  N  Engl  J  Med 2012;366:914–24.
7. Corcept Therapeutics. Korlym (mifepristone) package insert. Menlo Park, CA; 2012.
8. Rizk A, Honegger J, Milian M, Baras T. Treatment options in Cushing’s disease. Clin Med Insights Oncol 2012;6:75–84.
9. Dang CN, Trainer P. Pharmacological management of Cush- ing’s  syndrome:  an  update.  Arq  Bras  Endocrinol  Metabol 2007;51:1339–48.
10. Sonino  N,  Boscaro  M,  Paoletta  A,  Mantero  F,  Zilsotto  D. Ketoconazole treatment in Cushing’s syndrome: experience in 34 patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:347–52.
11. Vehelst JA, Trainer PJ, Howlett TA, et al. Short and long term responses  to  metyrapone  in  the  medical  management  of  91 patients  with  Cushing’s  syndrome.  Clin  Endocrinol  (Oxf) 1991;35:169–78.
12. Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S, et al. Mitotain, me- tyrapone and ketoconazole combination therapy as an alterna- tive  to  rescue  adrenalectomy  for  severe  ACTH-dependent Cushing’s   syndrome.   J   Clin   Endocrinol   Metab   2011;96: 2796–804.
13. Krakoff  J,  Koch  CA,  Calis  KA,  Alexander  RH,  Nieman  LK. Use of parenteral propylene glycol-containing etomidate prep- aration  for  the  long-term  management  of  ectopic  Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4104–8.
14. Casulari L, Naves L, Mello P, Neto AP, Papadiu C. Nelson’s syndrome: complete remission with cabergoline but not with bromocriptine   or   cyproheptadine   treatment.   Horm   Res 2004;62:300–5.
15. Batista DL, Zhang X, Gejman R, et al. The effects of SOM230 on  cell  proliferation  and  adrenocorticotropin  secretion  in human  corticotroph  pituitary  adenomas.  J  Clin  Endocrinol Metab 2006;91:4482–8.
16. Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pitu- itary-dependent   Cushing’s   disease   with   the   multireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicen- ter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:115–22.
17. Johanssen  S,  Allolio  B.  Mifepristone  (RU486)  in  Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2007;157:561–9.
18. Bertagna X, Escourolle H, Pinquier JL, et al. Administration of RU 486 for 8 days in normal volunteers: antiglucocorticoid effect  with  no  evidence  of  peripheral  cortisol  deprivation.  J Clin Endocrinol Metab 1994;78:375–80.
19. Laue   L,   Chrousos   GP,   Loriaux   DL,   et al.   The   antiglu- cocorticoid   and   antiprogestin   steroid   RU486   suppresses the   adrenocorticotropin   response   to   ovine   corticotropin releasing  hormone  in  man.  J  Clin  Endocrinol  Metab  1988; 66:290–3.